Pillen voor nop en nep: antidepressiva in de kijker.

“Antidepressiva zijn nep”

“Antidepressiva nauwelijks beter dan placebo” kopt De Standaard op 28 februari 2008. Ze namen dit bericht over uit The Guardian van 26 februari 2008, waarin de kop “Prozac, used by 40 m people, does not work say scientists” terug te vinden is, met als ondertitel “analysis of unseen trials concludes it is no beter than placebo”. Hier wordt dan weer verwezen naar een op dezelfde dag verschenen studie in de “Public Library of Science”. En zo ging enkele weken geleden deze ophefmakende boodschap de hele wereld rond: wetenschappers zouden hebben aangetoond dat de moderne antidepressiva eigenlijk niet meer waren dan placebo’s, pure nep. Iedere krant nam het bericht kritiekloos over en blokletterde het paginabreed. Zelfs het televisienieuws vond het nodig er een item aan te wijden. Alle tientallen miljoenen mensen die werden behandeld met deze medicatie werden dus - en dit al enkele tientallen jaren lang - op dure wijze belazerd.

Met één kop in de kranten, en blijkbaar op basis van één enkele studie, werden alle voorgaande studies van de kaart geveegd. Alle behandelingen werden door naïeve (of kwaadwillige) artsen al die jaren lang aan al die miljoenen patiënten nodeloos voorgeschreven.

Toch wel een buitengewone bewering. Het ligt niet voor de hand vast te stellen dat iedereen actief op dit terrein zich al zestig jaar lang vergist. Anderzijds: het is niet omdat iets al lang bestaat en en wijdverbreid is, dat het ook goed is. Zie homeopathie.

Buitengewone beweringen eisen echter buitengewone bewijzen, zo leert een gezonde skeptische regel. Dus kan het nooit kwaad om het oorspronkelijke artikel eens grondig te bekijken. En dit met als vraag: komen de conclusies van de media wel overeen met wat er in het artikel staat?

Bedrog bij het onderzoek naar antidepressiva?

De auteurs van het onderzoeksartikel waarop de hele hype gebaseerd is, gaan uit van het gegeven dat er een tendens bestaat in de wetenschappelijke literatuur om negatieve gegevens niet te publiceren. Het is inderdaad niet altijd aangenaam om resultaten die tegen je eigen onderzoekshypothese pleiten wereldkundig te maken.

Ook de farmaceutische bedrijven, aldus de onderzoekers, maakten zich hier schuldig aan. Ze probeerden hun producten zo mooi mogelijk voor te stellen. Hierbij moet aangestipt, dat dit nu niet echt het geval meer is: een door farmaceutische bedrijven gevoerd onderzoek moet vooraf geregistreerd, en achteraf publiek gemaakt. We spreken hier dus over een min of meer historische situatie. De auteurs vertrekken van studies die werden gebruikt om vier verschillende antidepressiva - waaronder het fameuze Prozac - goedgekeurd te krijgen bij de Amerikaanse Food and Drug Administration. Om een medicament op de markt te krijgen moet een bedrijf immers, aan de hand van gerandomiseerde dubbel blinde studies – de dingen waar we bij homeopathie en aanverwanten nog altijd op wachten – aantonen dat hun product werkt en veilig is. Gebruik makend van de Freedom of Information Act (met het afgrijselijke acroniem FOIFA), die garandeert dat alle overheidsinformatie vrij beschikbaar is, vroegen de auteurs alle resultaten op van alle studies. En wat blijkt: er zijn inderdaad gegevens die niet werden gepubliceerd, enkel gebruikt om erkenning te krijgen. Al deze studies door diverse bedrijven, en over verschillende producten, worden aan een gemeenschappelijke analyse – een “meta-analyse” onderworpen.

Niet significant?

De auteurs stellen vast dat er inderdaad enkele niet zo geslaagde studies te vinden zijn in de dossiers. Deze vaak kleinere, geïsoleerde onderzoeken geven een minder significant verschil in activiteit tussen de neppil en het actief product. Wanneer men echter een meta-analyse doet, dus als men alle resultaten van alle gecombineerde onderzoeken naast elkaar legt, dan is het bewijs meer dan overweldigend.
Antidepressiva zijn significant beter dan placebo’s in de behandeling van depressies.

Waar halen de media het dan vandaan om te beweren dat antidepressiva neppillen zijn?

Kort en goed: deze bewering is zonder meer foutief. Mochten dergelijke cijfers gevonden worden voor bijvoorbeeld homeopathie, er zou geen seconde worden getwijfeld dat homeopathie “werkt”. Een dergelijk keihard bewijs is nog nooit gevonden voor alternatieve geneeskundige technieken. De auteurs van het oorspronkelijke artikel bevestigen dan ook dat onmogelijk kan worden ontkend dat antidepressiva echt wel werken. Ze menen echter dat op basis van hun analyse deze producten niet krachtig genoeg werken. Dat is toch al wat anders dan de mediamieke slogan “antidepressiva zijn nep”.

Anders uitgedrukt: het effect op de depressie is, nog steeds volgens deze auteurs, onvoldoende. Om dit aan te tonen, bouwen ze een redenering op, die merkwaardig genoeg is om eens wat nader te bekijken.

Is statistische effectgrootte gelijk aan klinisch belang ?

De depressie, of de ernst ervan, wordt gemeten aan de hand van klinische observatieschalen. Bij de onderhavige studies wordt de Hamilton Depressie Schaal gebruikt. Een dergelijke schaal is niet echt een meting zoals bijvoorbeeld van bloeddruk of temperatuur. De behandelaar, meestal psychiater,  beoordeelt verschillende aspecten waarvan wordt vermoed dat deze symptomen zijn van depressie. De ’intensiteit’ van deze symptomen wordt dan ingeschat, en er wordt per klacht of symptoom een getal toegekend. Bijvoorbeeld: heel erg depressieve stemming geeft 4 punten, matig 3, licht 2, twijfelachtig 1, en normale stemming 0. Op analoge wijze scoort men een zeventiental items (bij de meest courant gebruikte variant).

Het spreekt vanzelf dat deze scores niet echt kwantitatief zijn, en dat hier heel gemakkelijk onnauwkeurigheden in sluipen. Het verband tussen ’ernst van de depressie’ en ‘behaalde score op de Hamilton Depressie Schaal’ is allesbehalve lineair.

De vraag die ook moet worden gesteld, is of het gebruikte meetinstrument wel meet wat de auteurs van het hier besproken onderzoeksartikel willen meten – namelijk het herstel van een depressie – en of de analyse- methoden die worden toegepast hier wel thuishoren. Het is dan ook een zeer twijfelachtige praktijk om een statistische effectgrootte op een beoordelingsschaal rechtstreeks te vertalen naar een klinische conclusie.

Ook het ’bodemeffect’ wordt niet vermeld in de meta-analyse. Er wordt beweerd dat bij minder ernstige depressies het verschil tussen placebo en actief product zeer klein is, maar toeneemt bij ernstigere depressies. Niet omdat het effect van antidepressieve medicatie toeneemt, maar wel omdat het placebo-effect afneemt. Hieruit wordt dan geconcludeerd dat medicatie eigenlijk niet zoveel verschil maakt.

Wat hier in eerste plaats wordt verwaarloosd is het ’bodemeffect‘. Wie hoog vliegt kan diep vallen. Maar het omgekeerde is ook waar: laagvliegers kunnen geen grote duik nemen. Dit betekent dat, hoe eff ectief een medicament ook mag zijn, het nooit een depressieschaal met twintig punten kan laten zakken als deze slechts van vijftien vertrekt. Deze voor de hand liggende observatie wordt door de onderzoekers gewoon straal genegeerd, en er wordt integendeel een verklaring gegeven als “zie je wel, bij lichte depressies is er minder verschil met placebo”.

Ongeoorloofd generaliseren: is de bestudeerde populatie wel representatief?

Selectiebias wordt al evenmin vermeld. De studies die gebruikt worden zijn afgenomen bij vrijwilligers, die er dus mee instemden, depressief en wel, om deel te nemen aan dergelijke ondernemingen. Bovendien worden patiënten met zelfmoordrisico systematisch uit de meeste van deze studies geweerd. Het zijn allemaal dubbel blind studies. Arts noch patiënt weten welke behandeling, met actieve stof of placebo, ze precies krijgen, om de resultaten niet te beïnvloeden. Het zijn dus noodzakelijkerwijze mensen die bereid zijn tot samenwerking. Binnen hun depressie nemen ze er bewust nog de onzekerheid in de behandeling bij. Dit zijn zeker niet de “gewone” doorsnee patiënten, maar er is ongetwijfeld een belangrijke vertekening of selectiebias. Het is zeer delicaat om conclusies over een dergelijke, onmiskenbaar niet-representatieve groep uit te breiden naar de volledige populatie van mensen met depressie. Op zijn minst moet men melding maken in zijn conclusies hierover.

Extrapoleren

Er wordt heel luchtig gestapt over het gegeven dat de studies maximaal over 8, maar vooral over 4 en 6 weken lopen. Dit is, in het kader van depressiebehandeling, wel heel erg kort. Andere, langer lopende studies hebben twee zaken onmiskenbaar aangetoond. Ten eerste: pas na vier weken behandeling kan men spreken van een beginnend eff ect, en kan eventueel een aanpassing van de dosis van de medicatie worden doorgevoerd. Ten tweede: het placebo eff ect houdt niet aan, in tegenstelling tot het medicinale effect. De meerderheid van de mensen die initieel een placebo-respons vertonen, hervallen enkele weken later. Tenminste, als de diagnose correct was.

De meest merkwaardige prestatie wordt wel geleverd in de “editor’s notes” die de studie afsluiten. Hier wordt geconcludeerd dat deze studie aantoont dat men enkel kan overwegen antidepressiva te starten voor patiënten die ernstige depressies hebben, maar dat voor matig ernstige depressie antidepressiva niet zijn aangewezen. Men adviseert hier “andere behandelingen”, zonder verder aan te geven welke precies. In de conclusies van het eigenlijke artikel zelf staat echter letterlijk te lezen dat er geen gegevens zijn over matig ernstige depressies in de studies betrokken in de meta-analyse. Een meer genuanceerde afweging van voor- en nadelen van verschillende behandelingsmethoden zou toch op zijn plaats zijn. Men besluit hier dus dat de studie iets aantoont waarover, binnen het onderzoek, zelfs geen data bestaan. Hier is de extrapolatie toch eerder een confabulatie.

Helaas voor de media: de eindconclusie

Er is geen ontkomen aan: antidepressiva zijn duidelijk geen neppillen. De bewering zoals ze in de media kwam moet dus zonder meer van de tafel worden geveegd. Ook de conclusies, zoals ze in het artikel en de “editor’s note” achteraf worden weergegeven, worden door de bevindingen totaal niet ondersteund. Het is onduidelijk waarom dergelijke uitspraken, vrijwel diametraal tegenover de eigen bevindingen uit de meta-analyse, worden gedaan.

Welke conclusie kan men dan wel trekken uit deze ontegensprekelijk toch waardevolle gegevens ?

Enkel dit: dat de studies die werden betrokken in de meta-analyse alleen bewijzen waarvoor ze werden ontworpen. Namelijk: antidepressiva zijn eff ectiever dan placebo in het wijzigen van de toestand van de patiënt, en dit in de richting van verbetering. Uit de voorliggende gegevens kan helaas niet worden besloten hoeveel mensen echt herstellen van hun de-
pressie, hoe volledig het herstel is, wie best reageert op welke behandeling, en nog honderd andere vragen. Als men, eventueel uit eigen ondervinding, weet welke rampzalige gevolgen een depressie kan hebben voor het slachtoff er en zijn omgeving, dan is het bijna misdadig te noemen om dergelijke mensen de hulp van een effectieve behandeling te onthouden.

Meer informatie is echter altijd mooi meegenomen: toekomstige onderzoeken zouden zich moeten concentreren op de vraag welk type depressie meest gebaat is bij een farmacologische behandeling. Nog mooier zouden studies zijn die aangeven welk type antidepressivum het meest kans geeft op succes, en die helpen bij de keuze van de juiste behandeling. Maar daar lijken de media geen boodschap aan te hebben. Zij stellen, vrijwel zonder nuance, dat pillen nutteloos zijn. Het zal vermoedelijk wel passen in de tijdsgeest van ’natuurlijke geneeswijzen’ en zo. Laten we met zijn allen gaan mediteren.

Referentie:
Irving Kirsch, Brett J. Deacon et al., “Initial Severity and Antidepressant Benefi ts: A Meta-Analysis of Data Submitted to the Food and Drug Administration”, PLoS Medicine, (www.plosmedicine.org), February 2008,Volume 5, Issue 2, e45.